《二十世纪快车》是一部经典好莱坞神经喜剧，故事围绕百老汇编剧兼导演奥斯卡·杰夫展开。他曾经是戏剧界的风云人物，一手发掘并捧红了极具天赋的女演员莉莉·嘉兰，两人在合作中擦出爱情火花，但奥斯卡强烈的控制欲与莉莉渴望独立的心志最终导致感情破裂，莉莉远走好莱坞，成为炙手可热的电影明星。几年后，奥斯卡的戏剧事业一落千丈，欠下巨额债务，濒临破产。他得知莉莉正乘坐著名的“二十世纪快车”从芝加哥前往纽约，便孤注一掷，也登上同一列火车。他计划在旅途中重新赢得莉莉的芳心，并借此吸引投资，挽救自己的事业。然而，莉莉早已看穿他的把戏，对他既爱又恨，两人在狭窄的车厢里展开了一场唇枪舌剑、斗智斗勇的追逐战。奥斯卡不惜编造谎言、伪造身份，甚至假装与女伴订婚来刺激莉莉的嫉妒心，而莉莉则用各种机智的回应反击。列车上还有其他形形色色的乘客，包括竞争对手制片人、莉莉的现任男友、以及一群搞笑的列车工作人员，让局面愈发混乱。在这场充满误会、争吵与和解的旅途中，两人逐渐意识到彼此之间从未熄灭的火花，最终在火车抵达纽约前，重新找回了对彼此的爱与对戏剧的共同热情。